Aspectos éticos de las investigaciones clínicas

Ernesto Gil Deza
Edgardo Rivarola
Eduardo Morgenfeld
Felipe Gustavo Gercovich

La investigación clínica es un bien, sin ella no hay progreso científico. Sin embargo para poder llevar a cabo una investigación clínica se requieren básicamente tres elementos: vocación - preparación - idoneidad.

En este artículo profundizaremos el último de ellos. Dentro de la idoneidad del investigador tiene un lugar importante el cuidado de los aspectos éticos de la investigación que está llevando a cabo.

Dado que nos referiremos fundamentalmente a la investigación farmaco-clínica debemos recordar que en el caso de la investigación clínica de una droga hay cinco fases experimentales que deben implementarse:

Fase 0: preclínica: estudios en cultivos celulares y animales de experimentación. Busca conocer el mecanismo de acción, el diferente perfil de eficacia en los distintos tipos de células exponiendo un panel de líneas celulares (o varios de ellos) a diferentes concentraciones de la droga, farmacocinética animal, toxicidades específicas y dosis letales (DL10 y DL50).
Fase I: ésta puede llevarse a cabo en pacientes afectados por patologías diversas o bien en voluntarios sanos. Busca determinar la TOXICIDAD DOSIS LIMITANTE (TDL) y la DOSIS MAXIMA TOLERABLE (DMT). La primera nos dice cuál es la principal toxicidad y la segunda cual es la máxima dosis que podemos emplear. Para ello se comienza con el 10% de la DL10 (que se determinó en la Fase 0) y se tratan grupos de pacientes (de a tres o seis por vez) incrementando progresivamente la dosis hasta que aparece toxicidad grave. Uno de los esquemas más utilizados para la secuencia del incremento de dosis es el de Fibonacci.
Fase II: en este caso se seleccionan pacientes con una patología en un determinado estadio. Se emplea la dosis y la forma de administración recomendada luego de los estudios Fase I y el objetivo principal es consignar la respuesta en tal patología. El tamaño de la muestra depende de la respuesta esperable. El método más utilizado para el cálculo del número de pacientes es el de Gehan, pero actualmente se emplea el de Simon, el cual tiene dos etapas, en la primera se incorporan 13 pacientes, si no se observa ninguna respuesta se considera que la droga en esa dosis y esquema no es útil, si se observan respuestas la cantidad de pacientes adicionales depende de la tasa de respuestas observadas.
Fase III: estos estudios incorporan un número importante de pacientes en dos o más ramas con el objetivo de COMPARAR la eficacia de tratamientos, confrontando el "standard" con el o los experimentales. El número mínimo de pacientes en cada rama depende de la tasa de respuestas menor y la diferencia que se pretende buscar para considerar al otro tratamiento como más efectivo.
Fase IV: son estudios llamados de fármaco-vigilancia, éstos se implementan luego de que un tratamiento está autorizado para su comercialización y tienen como finalidad reportar toxicidades infrecuentes o alejadas.
Hoy en día la investigación clínica está regida por las llamadas Normas de Buenas Prácticas de Investigación en Farmacología Clínica. Estas buscan:

Evitar el fraude.
Respetar los derechos del paciente.
En nuestro país estas normas están especificadas en la disposición ANMAT 5330 / 97 publicada en el Boletín Oficial el 21 de Octubre de 1997.

Hay algunos puntos que nos parece sumamente importante resaltar de esta disposición:

En Principios Generales se destacan:



"deberá prevalecer el bienestar individual de los sujetos sometidos a estudio, por sobre los intereses de la ciencia y de la comunidad".
La disposición ha puesto el valor de la vida y de la persona por encima del cometido de la ciencia y la comunidad, lo que está en consonancia con los principios más relevantes de la bioética moderna.



"deben llevarse a cabo con estricta observación de los principios científicos reconocidos y con escrupuloso respeto por la integridad física y psiquica de los individuos involucrados".
La medicina moderna es científica, lo cual significa que está fundamentada, no en la autoridad o la opinión, sino en la experimentación. Pero no por ello deja de ser medicina y no olvida que el ser humano no es un medio sino un fin en si mismo, de alli la necesidad de conjugar tanto la observancia de los principios científicos como la integridad de los individuos.



"deberán estar precedidos por estudios de investigación preclínica, pudiendo comenzarse los ensayos de investigación en Farmacología Clínica, en el momento que los resultados de tales estudios, permitan inferir que los riesgos para la salud de los sujetos en estudio son previsibles y no significativos".
El requerimiento de que los estudios clínicos estén precedidos por estudios preclínicos no es un capricho burocrático, es una señal más del valor de la persona humana. No se puede investigar en ella sin tener claro los riesgos, no se pueden conocer todos ellos mediante la experimentación animal, pero al menos se pueden conocer algunos, y con ese conocimiento limitado se comienza a estudiar en el hombre. Quienes desconocen esto no están obrando a favor sino en contra del progreso científico, pues las investigaciones inadecuadas demoran la obtención del conocimiento útil.



"Los costos provenientes de la investigación clínica, serán afrontados por el patrocinante, si lo hubiere, o por el grupo investigador."
Finalmente el respeto por la Justicia. Las investigaciones clínicas son caras y alguien debe pagarlas. Se considera que un estudio preclínico cuesta alrededor de $500.000, pero el desarrollo de una droga de Fase I a IV cuesta alrededor de $ 200.000.000. Es razonable que la sociedad pague algunos de estos costos, pero no todos.

ø Qué estudios requieren aprobación?

En ese sentido la norma es muy clara:

"Para llevar a cabo investigaciones de Farmacología Clínica tanto en sus fases I-II y III los sujetos de existencia física o ideal deberán solicitar autorización a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), dando cumplimiento previamente a los requisitos que se detallan a continuación, no estando contemplados por la presente Disposición los estudios realizados en seres humanos sin fines farmacoclínicos y/o terapéuticos. Con respecto a los estudios de fase IV requerirán aprobación por parte de esta Administración los siguientes:

Estudios para una nueva indicación
Estudios para una nueva posología
Estudios de biodisponibilidad, bioequivalencia y otros estudios de farmacocinética
Estudios de incidencia específica de efectos adversos
Estudios que utilizan placebo como control
Estudios en poblaciones especiales tales como neonatos, infantes, adolescentes, ancianos.
Quedan exentos de la presente norma de solicitud de aprobación los siguientes:



Estudios abiertos, controlados, con otra droga activa (comparativo) con drogas ya aprobadas para la indicación que se desee estudiar y con similar posología a la estudiada.
Estudios abiertos para comparar la actividad terapéutica de dos formas farmacéuticas ya aprobadas.
Estudios farmacoeconómicos.
Estudios que cuantifican parámetros bioquímicos con drogas ya aprobadas en esa indicación y esa posología y cuyo objetivo no es el estudio de la eficacia de la droga.


Los estudios que no requieran aprobación de la ANMAT deberán contar con la aprobación de un comité de Etica y del Comité de Docencia e Investigación del centro en donde será efectuado el estudio. En estos casos se notificará a la A.N.M.A.T. de la iniciación del estudio mediante nota que tendrá el carácter de declaración jurada" .



Todos los estudios fase I-II-III, aún en aquellos casos en los cuales no se necesite aprobación del ANMAT, requieren aprobación de un Comité de Etica independiente y del Comité de Docencia e Investigación del centro en donde será efectuado el estudio. Y esto deberá ser comunicado al ANMAT como declaración Jurada.

ø Cuáles son los requisitos y las responsabilidades específicas?

Queremos destacar las responsabilidades consignadas para los investigadores principales de un estudio:



" El investigador principal deberá:

1- Responsabilizarse de la realización del estudio clínico en conformidad con el Protocolo autorizado.

2- Respetar las Buenas Práctias de Investigación Clínica.

3- Informar a los pacientes con el objeto de obtener el Consentimiento Informado debidamente firmado.

4- Proponer y comunicar a esta Administración Naciona, a los comités de ética, de docencia e investigación, y al patrocinante (si lo hubiere), cualquier modificación al protocolo original....

5- Archivar la información registrada antes, durante y después del estudio durante un plazo mínimo de dos años.

6- Asegurar el volcado riguroso de toda la información en el Formulario de Registro Clínico Individual.

7- Poner a disposición de esta Administración Nacional, de los Comités de Etica, de Docencia e Investigación, del patrocinante (si lo hubiere) y del monitor toda la información que le sea requerida por los mismos.

8- Asegurar la confidencialidad de la información en las etapas de preparación, ejecución y finalización del estudio, así como de la identidad de las personas incorporadas al mismo.

9- Tomar las medidas adecuadas en caso de reacciones adversas graves o inesperadas y poner inmediatamente en conocimiento de las mismas a esta Administración Nacional, a los comités de ética, de docencia e investigación, al patrocinante (si lo hubiere) y al monitor, así como las autoridades del establecimiento de salud en el cual se lleva a cabo el estudio.

10- Presentar una comunicación final (en un plazo no mayor a 180 días posteriores a la finalización del estudio ) a esta Administración Nacional, a los comités de ética, de docencia e investigación, y, al patrocinante (si lo hubiere). En los estudios cuya duración sea mayor a 12 meses, se deberá presentar un informe cada seis meses.

11- Mantener bajo custodia la totalidad del material utilizado en el estudio (medicamentos, especialidades medicinales, placebos, instrumentos, etc) siendo responsable del uso correcto de los mismos."

Es importante que el incumplimiento de estas obligaciones corre el riesgo de ser severamente sancionados. La norma establece dos tipos de sanción:





1- "Cualquier incumplimiento a la presente normativa, una vez iniciado el estudio, no debidamente aclarado por el investigador principal y/o el patrocinante, podrá dar motivo a la cancelación del mismo en o los centros infractores.



2- La falta de solicitud de autorización para realizar ensayos de investigación en farmacología clínica y el falseamiento de la información requerida por la presente norma, así como de los datos relacionados con los estudios llevados a cabo antes, durante o después de su elevación a la autoridad de aplicación, hará pasible a el/los profesionales y/o al investigador principal y/o al patrocinante de las sanciones previstas en el artículo 20 de la ley 16.463 y/o el decreto 341/92, de acuerdo a los procedimientos establecidos en dichas normativas, sin perjuicio de las acciones penales a que hubiere lugar y/o de la comunicación a las autoridades de la Dirección Nacional de Fiscalización Sanitaria del Ministerio de Salud y Acción Social y de los Colegios Profesionales correspondientes."

Toda investigación clínica debe llevarse a cabo con un protocolo escrito y la nómina de puntos que debe cubrir son los siguientes:



1- "Información general

2- Información clínica

2.1- Fase de la investigación clínica

3- Protocolo

3.1- Información general

3.2- Justificación y objetivos

3.3- Aspectos éticos

3.4- Cronograma de trabajo

3.5- Diseño del estudio

3.6- Criterios de selección

3.7- Tratamientos

3.8- Evaluación de la eficacia

3.9- Eventos y Efectos adversos

3.10- Aplicación práctica

3.11- Registro de la información

3.12- Evaluación de la información y metodología estadística a emplear

3.13- Bibliografía

3.14- Resumen del protocolo

3.15- Formularios de Registro Clínico Individual

3.16- Principios activos y/o placebos

3.17- Combinaciones (Asociaciones): se admitirán los estudios de farmacología clínica de las mismas, cuando se hallen científicamente fundamentadas, debiendo ajustarse a las pautas anteriormente expuestas.

3.18- Modificaciones al protocolo."



La claridad conceptual de este ordenamiento nos releva de cualquier comentario.

La disposición aborda tres cuestiones éticas relacionadas con la investigación:

1- "Comité de ética:

Los investigadores principales deberán garantizar la participación de un Comité de ética independiente de los investigadores intervinientes en el ensayo clínico. Los mismos estarán compuestos por personas provenientes de diferentes ámbitos, incluyendo profesionales de distintas disciplinas y personas o entidades de probada trayectoria en aspectos relacionados con la ética y la defensa de los derechos humanos.

Esta administración promoverá la formación de tales comités en diversos puntos del país.

2- Consentimiento informado:

Será requisito indispensable para la autorización de un ensayo clínico, la presentación de un formulario de consentimiento informado, que será firmado por el paciente en presencia de por lo menos un testigo. El mismo sólo será válido cuando exista constancia fehaciente que el paciente haya sido informado de la confidencialidad de la información, de los objetivos, métodos, ventajas previstas, alternativas terapéuticas y posibles riesgos inherentes al estudio, así como de las incomodidades que éste pueda acarrearle, y que es libre de retirar su consentimiento de participación en cualquier momento sin explicar las causas. Ello no deberá derivar en perjuicio alguno para el paciente/voluntario sano. Asimismo, deberá constar que el patrocinante y/o investigador, proveerán en forma gratuita la medicación en estudio.

El incumplimiento de este requisito dará motivo a la inmediata cancelación del ensayo clínico en el/los centro/s infractores por parte de esta Administración Nacional, sin perjuicio de las acciones legales que puedan corresponder de acuerdo a la legislación vigente.

En el caso que el paciente/voluntario sano no pueda prestar por sí el consentimiento, deberá recabarse el mismo de quienes resulten ser sus representantes, según lo establece el Código Civil.

3- Reclutamiento de sujetos a incluir en estudios clínicos:

En el caso que para el reclutamiento de sujetos se utilicen avisos en medios de comunicación, los mismos deberán ser autorizados por un comité de ética independiente y por esta Administración Nacional. No deberá indicarse en forma implícita o explícita que el producto en investigación es eficaz y/o seguro o que es equivalente o mejor que otros productos existentes"

Nos parece muy importante destacar que los comités de ética deben ser multidisciplinarios, aunque en la presente norma argentina no figura, hay recomendaciones internacionales que proponen que esté representada la comunidad e incluso que deben haber miembros de ambos sexos.

El consentimiento informado debe ser firmado ante testigos y en el debe constar la gratuidad de la provisión de la medicación en estudio.

Conclusión: queremos hacer hincapié en que la disposición comentada aquí inicia un camino de seriedad, única defensa posible frente a la improvisación y el fraude de los tratamientos sin base científica o la falta de respeto a la persona en las investigaciones clínicas inescrupulosas.



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Instituto Oncológico Henry Moore - Agüero 1248 - Capital Federal - Buenos Aires, Argentina.